Sulfametoxazol
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O que e
Caracteristicas
Farmacologia
Utilizacao Terapeutica
Toxicologia
Comunicacao do Risco
Impacto Ambiental e Exposicao
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Inicio
Trabalho realizado no âmbito da disciplina de Toxicologia Mecanística no ano lectivo 2010/2011 do Curso de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto (FFUP). Este trabalho tem a responsabilidade pedagógica e científica do
Prof. Doutor Fernando Remião
do
Laboratório de Toxicologia da FFUP
.
O que e
O sulfametoxazol (abreviado SMZ ou SMX) é um antibiótico bacteriostático do grupo das sulfonamidas.As sulfonamidas foram os primeiros antimicrobianos a serem utilizados na prática clínica. O desenvolvimento de estirpes resistentes e o facto de apresentarem uma toxicidade significativa têm limitado a sua utilidade terapêutica. O sulfametoxazol é quase sempre utilizado numa associação com o trimetoprim (do grupo das pirimidinas) numa razão de 5:1, associação essa designada de cotrimoxazol (abreviado SMZ-TMP ou SMX-TMP). [1] Bactrim e Septrin são exemplos de medicamentos comercializados em Portugal que contêm esta associação. [2] A associação de outros antimicrobianos às sulfonamidas visa obter um efeito sinérgico minimizando o desenvolvimento de estirpes resistentes.A actividade principal deste fármaco é o tratamento de infecções por bactérias susceptíveis ao seu efeito, tais como determinadas espécies de Streptococcus, Staphylococcus aureus (incluindo os MRSA), Escherichia coli e Haemophilus influenzae.O sulfametoxazol é normalmente utilizado para o tratamento de infecções do trato urinário. Além disso, pode também ser utilizado como uma alternativa às penicilinas no tratamento da sinusite, ou também para tratar a toxoplasmose. [1]
Fig. 1: Estrutura química do sulfametoxazol [3]
Caracteristicas
Caracteristicas FQ
Características fisico-químicas [1],[4],[5],[6],[7],[8],[9]
Nome IUPAC: 4-Amino-N-(5-metil-3-isoxazolil)benzenossulfonamidaCAS: 723-46-6ATC: J01EQ11Fórmula molecular: C10H11N3O3SPeso molecular: 253,28 g/molPonto de fusão: 167 ºCCor/Forma: Pó cristalino branco ou quase brancoOdor: InodoroSabor: AmargoConstantes de dissociação: pKa1 = 1,6; pKa2 = 5,7Coeficiente de partilha Água/Octanol: log K = 0,89Solubilidade: Praticamente insolúvel na água, éter e clorofórmio; 1 g dissolve-se em 50 mL de etanol e cerca de 4 mL de acetona; Dissolve-se em HCl ou numa solução de hidróxido de sódio através da formação de um sal.Propriedades espectrais: Picos espectrais de massa intensos: 92 m/z, 156 m/z, 172 m/z, 214 m/z.Pressão de vapor: 6,93x10^-8 mmHg a 25 ºC
Fig. 1: Estrutura química do sulfametoxazol [3]
FP VIII
Farmacopeia Portuguesa VIII [10]
Nome da Monografia: SulfametoxazolNome em latim: SulfamethoxazolumTeor: 99,0 por cento a 101,0 por cento (substância seca)Aspecto: Pó cristalino branco ou quase brancoSolubilidade: Praticamente insolúvel na água, facilmente solúvel na acetona e ligeiramente solúvel no etanol a 96 por cento. Dissolve-se nas soluções diluídas de hidróxido de sódio.Conservação: Ao abrigo da luz
Características físico-químicas
Farmacopeia Portuguesa VIII
Farmacologia
Mecanismo de Accao
Mecanismo de Acção [11]
As sulfonamidas constituem um grupo de antibióticos com acção bacteriostática. As sulfonamidas interferem com a utilização do ácido p-aminobenzóico (PABA) na biossíntese de ácido tetrahidrofólico (THF, forma reduzida do ácido fólico), um importante metabolito na síntese de DNA, em bactérias susceptíveis. As sulfonamidas são análogos estruturais do PABA e interferem com a utilização do PABA através da inibição competitiva da enzima dihidropteroato sintase, que catalisa a formação de ácido dihidropteróico (um precursor do ácido tetrahidrofólico) a partir do PABA.Existem também outros passos da mesma via biossintética em que se pode intervir de forma a inibir o crescimento bacteriano. Compostos como a pirimetamina e o trimetoprim, que bloqueiam fases posteriores da síntese do ácido fólico, são capazes de agir sinergicamente com as sulfonamidas.Somente microorganismos que sintetizam o seu próprio ácido fólico é que são inibidos pelas sulfonamidas. Por essa razão, as células animais não são afectadas pelas sulfonamidas uma vez que elas utilizam ácido fólico pré-formado e não são capazes de sintetizá-lo. Por outro lado, as bactérias que forem capazes de utilizar precursores do ácido fólico ou ácido fólico pré-formado também não vão ser afectadas pelas sulfonamidas, sendo por isso resistentes a este grupo de fármacos.
Fig. 2: Via biossintética do ácido fólico [12]
Farmacodinamica
Farmacodinâmica [13],[14]
O sulfametoxazol actua como um antagonista competitivo do ácido p-aminobenzóico (PABA), inibindo uma das primeiras etapas da via biossintética do ácido fólico, um metabolito importante, necessário para a síntese de DNA. Apresenta, portanto, actividade bacteriostática.A maioria das bactérias patogénicas mais frequentes apresentam sensibilidade in vitro ao sulfametoxazol e ao trimetoprim (cotrimoxazol), em concentrações bastante inferiores às atingidas no sangue, fluidos tecidulares e urina após administração das doses recomendadas. Tal como com outros antimicrobianos, o facto de um composto apresentar actividade in vitro, não implica necessariamente demonstração de eficácia clínica.Entre os microorganismos patogénicos sensíveis incluem-se:Gram-negativosBordetella pertussis, Brucella spp., Citrobacter spp., Escherichia coli (incluindo estirpes enterotoxigénicas), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluindo estirpes resistentes à ampicilina), Klebsiella/Enterobacter spp., Legionella pneumophila, Morganella morganii (anteriormente designada Proteus morganii), Neisseria spp., Proteus spp., Providencia spp. (incluindo previamente Proteus rettgeri), algumas Pseudomonas spp. excepto aeruginosa, Salmonella spp. incluindo S. typhi e paratyphi, Serratia marcescens, Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Vibrio cholerae, Yersinia spp, Burkholderia pseudomallei.Gram-positivosListeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis e saprophyticus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.Muitas estirpes de Bacteroides fragilis são sensíveis. Algumas estirpes de Campylobacter fetus subsp. jejuni e Chlamydia são sensíveis sem evidência de sinergismo. Algumas variedades de micobactérias não-tuberculose são sensíveis ao sulfametoxazol mas não ao trimetoprim. Micoplasmas, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium tuberculosis e Treponema pallidum não são sensíveis.Só são considerados satisfatórios os testes de sensibilidade efectuados nos meios de cultura recomendados e na ausência de substâncias inibidoras, particularmente, timidina e timina.
Farmacocinetica
Farmacocinética [14]
Os níveis plasmáticos máximos de sulfametoxazol variam consoante a via de administração utilizada, sendo que após injecção intravenosa se atingem níveis plasmáticos mais elevados e de forma mais rápida do que após a admnistração oral de uma dose equivalente. As concentrações plasmáticas, o tempo de semi-vida de eliminação e a taxa de excreção urinária não demonstraram diferenças significativas após administração oral ou intravenosa.O sulfametoxazol é um ácido fraco com pKa de 6,0. A concentração de sulfametoxazol activo no líquido amniótico, humor aquoso, bílis, líquido cefalorraquidiano (LCR), fluido do ouvido médio, expectoração, fluido sinovial e fluido intersticial é de, aproximadamente, 20-50% da concentração plasmática. Apresenta uma ligação às proteínas plasmáticas de, aproximadamente, 66 % e um tempo de semi-vida de 9-11 horas em doentes com função renal normal. Em doentes com insuficiência renal não há alteração no tempo de semi-vida do sulfametoxazol activo, no entanto, observa-se aumento do tempo de semi-vida do seu principal metabolito acetilado quando a clearance da creatinina é inferior a 25 ml/min.O sulfametoxazol é excretado principalmente por via renal, sendo que 15 a 30% da dose administrada é excretada na urina na forma activa inalterada. No idoso a clearance renal do sulfametoxazol está diminuída, pelo que se recomenda uma especial precaução no tratamento deste tipo de doentes.
Absorcao e Distribuicao
Absorção e Distribuição [15]
As diferentes sulfonamidas diferem de forma acentuada no seu perfil de absorção, distribuição e eliminação. Com excepção da sulfapirimidina e da sulfassalazina, que são pouco absorvidas, as sulfonamidas são geralmente bem absorvidas pelo trato gastrointestinal. Cerca de 70-90% de uma dose oral de sulfonamida é praticamente absorvida pelo intestino delgado; no entanto pequenas quantidades podem também ser absorvidas a partir do estômago. Depois da administração oral, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas após 2 a 4 horas. A administração de sulfonamidas por via oral juntamente com alimentos parece retardar, mas não reduz a sua absorção.O sulfametoxazol é amplamente distribuído pela maior parte dos tecidos do organismo. O sulfametoxazol é capaz de atravessar a placenta e de ser excretado no leite materno. Em geral, considera-se que a ligação do sulfametoxazol às proteínas plasmáticas é cerca de 50-70%; o metabolito acetilado do sulfametoxazol (N4-acetil-sulfametoxazol) tem uma capacidade de ligação às proteínas plasmáticas superior à do fármaco não metabolizado. Em pacientes urémicos, a taxa de ligação do sulfametoxazol às proteínas plasmáticas é reduzida. O sulfametoxazol tem um volume aparente de 10-16 litros. Em pacientes urémicos, o volume de distribuição aparente do sulfametoxazol aumenta substancialmente; esse aumento é em parte causado pela redução da ligação do fármaco às proteínas plasmáticas.
Metabolismo e Eliminacao
Metabolismo e Eliminação [15],[16]
As sulfonamidas são metabolizadas essencialmente no fígado através do citocromo P450. No entanto podem também ser metabolizadas noutros tecidos (metabolismo extra-hepático). A principal via metabólica é a N4-acetilação. O grau de acetilação, que depende do tempo, varia desde menos de 5% para o sulfametizol até mais de 40% para a sulfadiazina. Os metabolitos N4-acetilados, que não possuem actividade antibacteriana, apresentam por sua vez uma maior afinidade para a albumina plasmática relativamente às sulfonamidas sem acetilação e são normalmente menos solúveis do que as sulfonamidas que lhes deram origem, particularmente em urinas ácidas. Tal como os derivados acetilados, também os metabolitos glucuronizados não possuem actividade antibacteriana. No entanto, ao contrário dos metabolitos acetilados, os derivados glucuronizados são hidrossolúveis e não estão associados a efeitos adversos, apresentando também a mesma afinidade para a albumina plasmática que os derivados acetilados.Os metabolitos acetilados e glucuronados, que resultam da biotransformação hepática são excretados principalmente na urina; aproximadamente 20% do sulfametoxazol presente na urina corresponde à forma activa inalterada, 50-70% corresponde ao derivado acetilado (N4-acetil-sulfametoxazol) e 15-20% corresponde ao derivado glucuronizado.
Farmacodinâmica
Farmacocinética
Absorção e Distribuição
Metabolismo e Eliminação
Mecanismo de Acção
Utilizacao Terapeutica
Formulações em Portugal
Indicacoes Terapeuticas
Indicações terapêuticas
O sulfametoxazol em associação com o trimetoprim (cotrimoxazol) está indicado no tratamento das seguintes infecções causadas por microorganismos que são sensíveis ao cotrimoxazol: [17]Infecções das vias respiratórias superiores e inferiores, particularmente:Tratamento de otite média agudaTratamento de exacerbações agudas da bronquite crónicaTratamento e profilaxia de pneumonia por Pneumocystis jirovecii [18]Infecções das vias urinárias, particularmente:Tratamento de infecções agudas não complicadas das vias urinárias, cistite aguda e pielonefrite agudaProfilaxia de infecções urinárias recorrentesInfecções do aparelho genital, particularmente:Tratamento do granuloma inguinalTratamento do linfogranuloma venéreoTratamento da prostatite bacteriana aguda e crónicaInfecções do tracto gastrointestinal, particularmente:Tratamento da diarreia do viajanteTratamento da febre tifóideTratamento da shigelose e gastrenterite por SalmonellaTratamento da cólera, como suplemento da reposição hidro-electrolítica, quando o microorganismo infectante apresentar susceptibilidade in vitroOutras infecções:Tratamento da nocardioseO sulfametoxazol pode também ser eficaz no tratamento de outras infecções causadas por microorganismos sensíveis. Nestas situações a sua administração deve basear-se na experiência clínica e dados de susceptibilidade in vitro.
Posologia
Posologia e Modo de aministração
O sulfametoxazol em associação com o trimetoprim (cotrimoxazol) pode ser administrado por via oral ou por via intravenosa. A dose de cotrimoxazol deve ser ajustada a cada indivíduo, de acordo com a idade, peso, tipo de infecção e resposta do doente à terapêutica.Em relação à administração do cotrimoxazol por via oral, é recomendável fazer-se a administração juntamente com alimentos e bebidas, de preferência após as refeições.A posologia recomendada para a administração do cotrimoxazol é a seguinte: [19]AdultosVia oral: 960 mg a 1,44 g de 12 em 12 horas nas infecções graves; 120 mg/Kg/dia, a administrar de 6 em 6 ou de 8 em 8 horas nas infecções devidas a Pneumocystis carinii.Via IV: 960 mg a 1,44 g de 12 em 12 horas nas infecções graves.CriançasVia oral: 120 mg de 12 em 12 horas (de 6 semanas aos 5 meses); 240 mg de 12 em 12 horas (dos 6 meses aos 5 anos); 480 mg de 12 em 12 horas (dos 6 aos 12 anos).Via IV: 36 mg/kg/dia, a administrar de 12 em 12 horas; 54 mg/kg/dia nas infecções graves.Nota: 480 mg de cotrimoxazol correspondem a 400 mg de sulfametoxazol e 80 mg de trimetoprim (5:1).Quanto à duração do tratamento, está dependente da doença base e do curso da própria doença. Na patologia infecciosa aguda, o tratamento deverá manter-se no mínimo durante 5 dias ou até 2 dias após o desaparecimento dos sintomas. Se não forem evidentes melhorias clínicas após 7 dias de tratamento, o doente deverá ser reavaliado.
Formulacoes
Formulações em Portugal [2]
Dados do INFARMED - Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P. em 10/05/2011
Indicações terapêuticas
Posologia e Modo de administração
Toxicologia
Efeitos Adversos
Efeitos adversos [19],[20]
As principais reacções adversas das sulfonamidas incluem: [19]- Erupções cutâneas frequentes- Síndrome de Stevens-Johnson: É uma doença causada por uma reacção alérgica grave que envolve erupção cutânea nas mucosas, podendo ocorrer nos olhos, nariz, uretra, vagina, trato gastrointestinal e trato respiratório, originando processos de necrose, com causas muitas vezes desconhecidas. A reacção alérgica pode ser causada por estímulos como fármacos, infecções virais e neoplasias, embora em grande parte dos casos a etiologia específica não seja facilmente identificável. Os fármacos mais frequentemente relacionados com o seu aparecimento são a penicilina, as sulfonamidas, os barbitúricos, os anticonvulsivantes, os analgésicos, os AINEs ou o alopurinol. [20]- Discrasias sanguíneas, isto é, qualquer alteração envolvendo os elementos celulares do sangue, nomeadamente agranulocitose e depressão medular- Insuficiência renal: Devido à capacidade de concentração renal, pode haver difusão das sulfonamidas para as células tubulares ou precipitação intraluminal (particularmente com as formulações menos solúveis), levando à formação de cristais (cristalúria).
Sobredosagem e tratamento
Sobredosagem e tratamento [21]
SintomasA sobredosagem aguda manifesta-se por: náuseas, vómitos, diarreia, cefaleias,vertigens, tonturas, perturbações mentais e visuais. Nos casos graves, podem também observar-se cristalúria, hematúria e anúria.Na sobredosagem crónica pode ocorrer depressão da medula óssea, que se manifesta por trombocitopenia ou leucopenia e outras discrasias sanguíneas devidas à carência de ácido fólico.TratamentoEm função dos sintomas manifestados, pode considerar-se o recurso às seguintes medidas: lavagem gástrica, aumento da excreção renal por diurese forçada (a alcalinização da urina aumenta a eliminação do sulfametoxazol), hemodiálise (nota: a diálise peritoneal não é eficaz) e monitorização das células sanguíneas e dos electrólitos. Se se verificar o aparecimento de discrasia sanguínea significativa ou de icterícia, deve instituir-se a terapêutica específica para estas complicações.
Toxicidade Idiossincratica
Toxicidade idiossincrática [22]
Pensa-se que a toxicidade idiossincrática associada ao sulfametoxazol (SMX) seja uma consequência da bioactivação do seu metabolito N-hidroxilado (SMX-NOH, hidroxilamina) e da oxidação deste metabolito N-hidroxilado para um outro metabolito reactivo, o sulfametoxazol-nitroso (SMX-NO).Para estabelecer a ligação entre a formação destes metabolitos reactivos e a hipersensibilidade ao sulfametoxazol, realizaram-se estudos de metabolismo e de imunogenicidade em ratos através da utilização de sulfametoxazol e dos seus metabolitos. Verificou-se que o sufametoxazol foi excretado na urina como N4-acetil-sulfametoxazol (o seu metabolito N4-acetilado) e sob a forma de hidroxilamina (o seu metabolito N-hidroxilado), sendo que cerca de 10% do sulfametoxazol excretado na urina manteve-se na forma activa inalterada. Após a administração dos metabolitos SMX-NOH (hidroxilamina, 54 mg/kg) e SMX-NO (10 mg/kg), 38,3% e 46,1% das doses, respectivamente, foram excretadas na urina sob a forma de sulfametoxazol e de N4-acetil-sulfametoxazol, demonstrando que ocorreu uma redução desses metabolitos in vivo. Para se determinar o potencial imunogénico do sulfametoxazol e dos seus metabolitos (SMX-NOH e SMX-NO), analisou-se amostras de soro de ratos para a presença de anticorpos IgG anti-sulfametoxazol durante um período de tratamento de 4 semanas. Não se detectaram anticorpos contra o sulfametoxazol tanto nos ratos controlo como nos ratos tratados com sulfametoxazol. No entanto, identificou-se um título elevado de anticorpos IgG específicos para o sulfametoxazol no soro de todos os ratos administrados com o seu metabolito SMX-NO (sulfametoxazol-nitroso), tendo sido atingido um valor máximo 14 a 21 dias após a dose inicial. Os ratos administrados com o metabolito N-hidroxilado (SMX-NOH), apenas produziram uma resposta imunológica fraca 3 semanas após a administração.Estes resultados indicam que o metabolito SMX-NO é altamente imunogénico e pode ser responsável pelas reacções de hipersensibilidade associadas ao sulfametoxazol. Ambos os metabolitos do sulfametoxazol (SMX-NOH e SMX-NO), sofreram uma grande redução in vivo, a qual pode conferir protecção contra a toxicidade do sulfametoxazol.
Toxicidade Idiossincratica - Estudos
Estudos realizados sobre o uso do fluconazol para prevenir as reacções de hipersensibilidade ao sulfametoxazol [23],[24]
Estudo 1 - Gill HJ et al; Br J Clin Pharmacol 42 (3): 347-53 (1996) [23]A bioactivação do sulfametoxazol (SMX) pelo citocromo P450 levando à formação de uma hidroxilamina (SMX-NOH, sulfametoxazol hidroxilamina) tem sido relacionada com o aparecimento de reacções de hipersensibilidade associadas à administração de cotrimoxazol (sulfametoxazol+trimetoprim). Se a formação desta hidroxilamina fosse inibida, poderia ser uma forma eficaz de diminuir a toxicidade associada ao sulfametoxazol. Por essa razão, estudou-se a utilização de fluconazol e de cetoconazol, dois anti-fúngicos pertencentes ao grupo dos azóis com capacidade para inibir o citocromo P450, como forma de inibir a formação da sulfametoxazol hidroxilamina.Para isso, realizaram-se 2 ensaios randomizados diferentes em que se administrou 960 mg de cotrimoxazol (800 mg de sulfametoxazol + 160 mg de trimetoprim) em dez voluntários saudáveis do sexo masculino. Num dos ensaios, a administração do cotrimoxazol foi feita de forma isolada (sem mais nenhum medicamento), enquanto que no outro ensaio a administração foi feita 1h após a toma de fluconazol (150 mg) ou cetoconazol (200 mg). Em ambos os ensaios, fez-se a colheita de urina de 24 horas e determinou-se a quantidade de sulfametoxazol e dos seus metabolitos excretados na urina pela técnica de LC-MS. Verificou-se que a administração de cetoconazol juntamente com cotrimoxazol não teve nenhum efeito na quantidade de sulfametoxazol ou dos seus metabolitos excretados na urina. Por outro lado, verificou-se que a administração do fluconazol juntamente com o cotrimoxazol inibiu significativamente (p < 0,001) a formação da sulfametoxazol hidroxilamina (a redução foi de 50,0±15,1%). Verificou-se ainda que o fluconazol inibiu também a oxidação do sulfametoxazol através da diminuição da quantidade dos metabolitos 5-metil-hidroxi e 5-metil-hidroxi-acetato excretados na urina em cerca de 70% e 64% respectivamente. No entanto, não se verificou nenhum efeito do fluconazol na quantidade de sulfametoxazol, N4-acetil-sulfametoxazol e sulfametoxazol N1-glucoronido excretados na urina.Portanto, concluiu-se que o potencial benefício clínico de se utilizar o fluconazol para prevenir as reacções de hipersensibilidade associadas ao cotrimoxazol necessita de mais estudos em que se relacione a formação de metabolitos do sulfametoxazol com a ocorrência de efeitos adversos.Estudo 2 - Mitra AK et al; Clin Pharmacol Ther 59 (3): 332-40 (1996) [24]Pensa-se que a toxicidade associada ao sulfametoxazol está relacionada com a formação de uma hidroxilamina (sulfametoxazol hidroxilamina), mediada pelo citocromo P450. Por isso, a inibição desta reacção poderia ter benefício na diminuição da toxicidade associada ao sulfametoxazol. Neste estudo, investigou-se a utilização de fluconazol, cetoconazol e cimetidina como potenciais inibidores da formação do metabolito N-hidroxilado do sulfametoxazol, utilizando para esse efeito, microssomas obtidos a partir de fígado humano. Tanto o fluconazol como o cetoconazol (anti-fúngicos do grupo dos azóis) demonstraram-se capazes de inibir competitivamente a N-hidroxilação do sulfametoxazol in vitro, tendo-se obtido valores de Ki (constante de inibição) de 3,5 e 6 mmol/L, respectivamente. Já a cimetidina (antagonista H2), mostrou uma inibição mista da formação da sulfametoxazol hidroxilamina in vitro, com valores de IC 50 (concentração necessária para diminuir a formação da hidroxilamina em 50%) de 80 e 800 micromol/L, sendo que o valor mais baixo foi observado quando a cimetidina foi pré-incubada com microssomas e uma quantidade reduzida de NADP (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato).Num estudo realizado in vivo com seis voluntários saudáveis, conseguiu-se demonstrar a inibição da formação do metabolito N-hidroxilado do sulfametoxazol pelo citocromo P450 na presença de fluconazol, através de uma diminuição de 94% da área sob a curva (AUC) da sulfametoxazol hidroxilamina. Por outro lado, a excreção da hidroxilamina na urina diminuiu apenas 60%. A clearance total do sulfametoxazol diminuiu apenas 26% na presença do fluconazol, provavelmente devido à inibição de vias de eliminação do citocromo P450 não identificadas.De acordo com os resultados obtidos, concluiu-se que houve uma concordância entre a inibição prevista (87%) e a observada (94%) na formação da sulfametoxazol hidroxilamina in vivo. Da mesma forma, houve também concordância entre os valores de Ki obtidos in vivo e in vitro - 1,6 e 3,5 micromol/L, respectivamente.
Efeitos adversos
Sobredosagem e tratamento
Toxicidade idiossincrática - Estudos
Toxicidade idiossincrática
Comunicacao do Risco
Interacções medicamentosas
Dados de segurança pré-clínica
Contra-Indicacoes
Contra-indicações [25],[26]
De um modo geral, o sulfametoxazol está contra-indicado nas seguintes situações:- Em mulheres grávidas (uma vez que consegue atravessar a barreira placentária); lactantes (pois é eliminado pelo leite materno) e em crianças com idade inferior a 2 meses (uma vez que o sulfametoxazol compete com a bilirrubina para a ligação à albumina plasmática e devido à predisposição destes lactentes à hiperbilirrubinemia, o sulfametoxazol está contra-indicado nestas crianças). [25]- Pacientes com insuficiência renal (deve-se manter uma hidratação adequada a fim de minimizar o risco de cristalúria), insuficiência hepática, doenças hematológicas (como por exemplo, anemia megaloblástica por deficiência em folatos), porfíria, deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase ou em pacientes com história de hipersensibilidade às sulfonamidas. [26]
Interaccoes Medicamentosas
Interacções medicamentosas [27]
Relativamente às interacções medicamentosas associadas ao sulfametoxazol, estão descritas as seguintes:Os salicilatos aumentam os níveis plasmáticos das sulfonamidas, muito provavelmente devido ao deslocamento das sulfonamidas dos seus locais de ligação às proteínas plasmáticas.Efeito aumentado (potenciado) dos anticoagulantes orais (aumento do efeito hipoprotrombinémico das cumarinas) e de antidiabéticos orais do grupo das sulfonilureias, devido ao seu deslocamento dos respectivos locais de ligação às proteínas plasmáticas e/ou devido à inibição do seu metabolismo por acção das sulfonamidas, o que faz aumentar os níveis plasmáticos destes fármacos.O uso concomitante de depressores da medula óssea juntamente com sulfonamidas, pode aumentar o risco de leucopenia e/ou efeitos trombocitopénicos. Se o uso concomitante for necessário, deve-se ter em atenção e monitorizar os efeitos tóxicos sobre a medula óssea.O uso concomitante a longo prazo de sulfonamidas e de contraceptivos orais contendo estrogénios pode resultar num aumento da incidência de hemorragias e de gravidez.A administração simultânea de ciclosporina e de sulfonamidas pode aumentar o metabolismo da ciclosporina, resultando numa diminuição da sua concentração plasmática e consequentemente, no aumento do risco de rejeição de transplantes e de nefrotoxicidade. Portanto, quando a administração simultânea for necessária, deve-se monitorizar os níveis plasmáticos da ciclosporina.O uso concomitante de hemolíticos e de sulfonamidas pode aumentar o risco de efeitos tóxicos adversos.A administração simultânea de fármacos hepatotóxicos e de sulfonamidas pode resultar num aumento da incidência da hepatotoxicidade; os pacientes que estejam a seguir este tipo de terapêutica ou aqueles que possuam uma história de doença hepática, devem ser cuidadosamente monitorizados.Na presença de urinas ácidas, a metenamina (anti-bacteriano) sofre hidrólise libertando formaldeído, o qual pode formar um precipitado insolúvel com determinadas sulfonamidas, especialmente com as menos solúveis na urina, e por isso, pode aumentar o risco de cristalúria (aparecimento de cristais na urina). Portanto, o uso concomitante não é recomendado.Os efeitos do metotrexato podem ser potenciados durante o uso concomitante com sulfonamidas devido ao deslocamento do metotrexato do seu local de ligação às proteínas plasmáticas.A fenilbutazona (AINE) e a sulfinpirazona (metabolito da fenilbutazona), podem deslocar as sulfonamidas dos seus locais de ligação às proteínas plasmáticas, aumentando dessa forma, as concentrações das sulfonamidas.Como os bacteriostáticos podem interferir com o efeito bactericida das penicilinas no tratamento da meningite e de outras infecções onde é necessário um efeito bactericida rápido, o ideal será evitar a terapia simultânea com sulfonamidas e penicilinas.
Populacao de Maior Risco
População de maior risco [27],[28],[29],[30]
- Doentes com HIV: Pacientes com HIV podem ter uma incidência mais elevada de efeitos adversos, especialmente rash, febre e leucopenia em relação aos pacientes sem HIV. [28]- Pessoas com deficiência em G-6-PD: Pode ocorrer uma anemia hemolítica aguda durante a primeira semana de terapia devido à deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD). Esta reacção pode também ocorrer durante o período fetal ou em crianças prematuras nas quais a G-6-PD está normalmente diminuída. [29]- Crianças: Excepto no caso de terapia simultânea conjunta com pirimetamina para o tratamento da toxoplasmose congénita, o uso de sulfonamidas está contra-indicado em crianças até aos 2 meses de idade. As sulfonamidas competem pelos mesmos locais de ligação da bilirrubina à albumina plasmática, aumentando assim o risco de kernicterus no recém-nascido (encefalopatia tóxica). Além disso, como o sistema acetiltransferase não está totalmente desenvolvido no recém-nascido, o aumento da concentração sanguínea de sulfonamida livre pode aumentar também o risco de kernicterus. [30]- Idosos: Os pacientes idosos são também um grupo de pacientes que podem apresentar um risco mais elevado de sofrer efeitos adversos. Reacções cutâneas severas, depressão generalizada da medula óssea e diminuição da quantidade de plaquetas (com ou sem púrpura) constituem os efeitos adversos mais frequentemente reportados nos pacientes idosos. Tem-se verificado um aumento da incidência de trombocitopenia com púrpura em pacientes idosos que tomam diuréticos (principalmente tiazidas) juntamente com o sulfametoxazol. A possibilidade de aparecimento deste tipo de problemas deve também ser considerada em pacientes idosos que estejam a tomar outros tipos de sulfonamidas. [27]
Informacoes aos Pacientes
Informações aos pacientes [31],[32]
Antes de receitar o sulfametoxazol, o médico deve tentar saber junto do(a) paciente se:- Toma mais algum medicamento (incluindo medicamentos não sujeitos a receita médica);- Está grávida, planeia engravidar ou amamentar;- Tem alergia a algum medicamento, alimento ou outras substâncias;- Sofre de insuficiência hepática ou renal;- Tem carência de ácido fólico;- Sofre de deficiência congénita de glucose-6-fosfato-desidrogenase ou alguma doença hematológica (por exemplo, anemia megaloblástica por deficiência em folatos);- Tem asma brônquica;- Se foi sujeito a transplante renal, e está a tomar ciclosporina.Os pacientes devem ser avisados de que após a toma de sulfametoxazol, a pele poderá ficar mais sensível à luz, pelo que essas pessoas devem evitar a exposição à luz solar forte ou radiação UV. Se surgirem sintomas de erupção na pele (exantema), devem interromper de imediato o tratamento e informar o seu médico. Os pacientes devem também ser avisados que se durante o tratamento surgirem quaisquer sintomas indesejáveis, principalmente aqueles que estão descritos nas reacções adversas mais frequentes, devem interromper o tratamento e informar de imediato o seu médico.
Dados de Seguranca Pre-Clinica
Dados de segurança pré-clínica [33],[34],[35]
Toxicidade aguda do sulfametoxazol [33]DL50 no Ratinho (IV): 2300 mg/kgDL50 no Ratinho (Oral): 2650 mg/kgDL50 no Rato (IV): 2690 mg/kgDL50 no Rato (Oral): 6370 mg/kgToxicidade crónica/subcrónica [34]Sulfametoxazol: Ratos reagiram a quantidades até 600 mg/kg sem quaisquer alterações condicionadas pela preparação. Em macacos demonstrou-se que o sulfametoxazol na dose de 200 mg/kg (7 vezes uma dose diária humana) é muito bem absorvido.Sulfametoxazol/Trimetoprim: Num ensaio de 90 dias, ratos jovens receberam 258 mg de sulfametoxazol e 129 mg de trimetoprim por kg como dose diária. Em comparação com os animais de controlo houve um atraso no desenvolvimento ponderal. Os parâmetros hematológicos não se alteraram. A nível histológico foi documentado um aumento da formação de microfolículos na hipófise, assim como uma hipoplasia do tecido hematopoiético na medula óssea. A dose escolhida corresponde a cerca de 15 vezes uma dose diária de sulfametoxazol/trimetoprim no Homem.Potencial carcinogénico [35]Não existe evidência de carcinogenicidade do sulfametoxazol para o Homem.Toxicidade na reprodução [34]Em ratos, surgiram em casos de administração de doses elevadas (acima de 180 mg/kg/dia) malformações e efeitos embriotóxicos, bem como uma diminuição ponderal neo-natal e da capacidade vital dos descendentes. No caso de ratos machos e fêmeas não foram descritas quaisquer perturbações ao nível da fertilidade.
Contra-indicações
População de maior risco
Informações aos pacientes
Impacto Ambiental e Exposicao
Impacto ambiental e exposicao
Impacto ambiental e exposição [36]
A produção e utilização do sulfametoxazol como um antibiótico para uso humano e veterinário, pode resultar na sua libertação para o ambiente através de várias vias de eliminação de resíduos.Se for libertado para a atmosfera, o sulfametoxazol estará sob a forma de vapor e de partículas suspensas, de acordo com o valor de pressão de vapor de 6,9x10^-8 mmHg, a 25ºC. O sulfametoxazol sob a forma de vapor será posteriormente removido da atmosfera por reacção com radicais hidroxilo produzidos fotoquimicamente (estima-se que a semi-vida desta reacção na atmosfera seja de 2 horas). Já o sulfametoxazol presente na atmosfera sob a forma de partículas suspensas, será depois removido através da precipitação.Se o sulfametoxazol for libertado para o solo, estima-se que tenha uma elevada mobilidade. As sulfonamidas anfotéricas comportar-se-ão como ácidos fracos no ambiente. Os valores de pKa1=1,6 e pKa2=5,7 do sulfametoxazol, indicam que este composto estará parcialmente sob a forma aniónica no ambiente, sendo que geralmente os aniões não são tão adsorvidos nos solos contendo carbono orgânico e argilas como acontece com as suas formas neutras (sem carga) respectivas. Em geral, as sulfonamidas não são facilmente biodegradadas podendo persistir nos solos.Se o sulfametoxazol for libertado para a água, estima-se que não fique adsorvido em sólidos e sedimentos que estejam suspensos na água nem que se volatilize da superfície da água, devido a um valor estimado de constante da Lei de Henry baixo (6,42x10^-13 L.atm/mol, a 25ºC). Um valor estimado de BCF (factor de bioconcentração) = 3, sugere que o risco de bioconcentração do sulfametoxazol em organismos aquáticos é baixo.A exposição ocupacional ao sulfametoxazol pode ocorrer através da sua inalação e do seu contacto com a pele, em locais de trabalho onde o sulfametoxazol é produzido ou utilizado. A população em geral pode ser exposta ao sulfametoxazol através da ingestão de alimentos ou água contaminada, assim como de medicamentos contendo sulfametoxazol.
Vias de exposicao humana
Vias de exposição humana [36],[37]
O NIOSH - The National Institute for Occupational Safety and Health - estimou que 17029 trabalhadores (11965 do sexo feminino) estavam potencialmente expostos ao sulfametoxazol nos EUA. Além disso, verificou-se que 4250 trabalhadores (em que 4016 eram mulheres) estavam potencialmente expostos ao sulfametoxazol sob a forma de pó. [37]A exposição ocupacional ao sulfametoxazol pode ocorrer através da sua inalação ou do seu contacto com a pele, em locais de trabalho onde o sulfametoxazol é sintetizado ou utilizado. A população em geral pode ser exposta a este composto através da ingestão de alimentos ou água contaminada, assim como de medicamentos contendo sulfametoxazol. [36]
Biodegradacao ambiental
Biodegradação ambiental [38],[39],[40],[41],[42]
Em geral, as sulfonamidas não são facilmente biodegradadas e por isso podem persistir nos solos [38]. Em relação ao sulfametoxazol verificou-se que não era biodegradado utilizando o Closed Bottle test (ensaio em frasco fechado, utilizado para determinar a biodegradabilidade de um determinado composto) e também através de um inoculo de esgoto obtido a partir de uma planta utilizada no tratamento de esgotos municipais, incluindo os esgotos de cinco hospitais alemães [39]. A obtenção de valores de carência química de oxigénio (CQO, ensaio utilizado para medir de forma indirecta a quantidade de matéria orgânica presente numa amostra de água) de 2 e 4% após 14 e 28 dias, respectivamente, num ensaio em frasco fechado utilizando um inoculo obtido a partir de uma planta usada no tratamento de esgotos municipais classifica também o sulfametoxazol como não-biodegradável [40]. Noutro ensaio [41], em que se utilizou o teste 301 D da OCDE [42], também não se verificou qualquer biodegradação do sulfametoxazol após 40 dias de ensaio.
Biodegradação ambiental
Impacto ambiental e exposição
Vias de exposição humana
Glossario
Glossário
AINEs (Anti-inflamatórios não-esteróides): Grupo variado de fármacos que têm em comum a capacidade de controlar a inflamação, de analgesia (reduzir a dor), e de combater a febre (anti-piréticos). [43]Carência química de oxigénio (CQO): Ensaio utilizado para medir de forma indirecta a quantidade de matéria orgânica presente numa amostra de água. [44]Citocromo P450 (ou CYP): Conjunto de enzimas predominantemente hepáticas responsáveis por reacções de metabolização da maioria dos fármacos. [45]Closed Bottle test (ensaio em frasco fechado): Ensaio utilizado para determinar a biodegradabilidade de um determinado composto. [42]Cristalúria: Caracteriza-se pela presença de cristais na urina.Discrasias sanguíneas: Qualquer alteração envolvendo os elementos celulares do sangue (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas).Factor de bioconcentração (BCF): Corresponde à razão entre a concentração de uma determinada espécie química num tecido biológico e a concentração dessa mesma espécie química no ambiente. Por outras palavras, corresponde a um valor adimensional que relaciona a quantidade de uma substância química presente num determinado tecido com a quantidade dessa mesma substância no ambiente. [46]Kernicterus: É uma complicação neurológica grave causada por um aumento dos níveis de bilirrubina no sangue do recém-nascido (hiperbilirrubinémia). [47]Lei de Henry: A Lei de Henry é uma das leis dos gases, formulada por William Henry em 1803. De acordo com esta lei, a solubilidade de um gás dissolvido num líquido é proporcional à pressão parcial do gás acima do líquido. A constante da Lei de Henry depende do soluto, do solvente e da temperatura e é normalmente expressa em L.atm/mol. [48]Porfíria: Porfírias são um grupo de patologias herdadas ou adquiridas que envolvem certas enzimas participantes no processo de síntese do grupo heme, um constituinte essencial de proteínas como a hemoglobina e a mioglobina e de enzimas como a catalase, peroxidase e o citocromo P450. Este tipo de patologia manifesta-se através de problemas na pele e/ou complicações neurológicas. Existem diferentes tipos de porfírias, de acordo com a deficiência enzimática específica envolvida no processo de síntese do grupo heme. [49]Síndrome de Stevens-Johnson: É uma doença causada por uma reacção alérgica grave que envolve erupção cutânea nas mucosas, podendo ocorrer nos olhos, nariz, uretra, vagina, trato gastrointestinal e trato respiratório, originando processos de necrose, com causas muitas vezes desconhecidas. A reacção alérgica pode ser causada por estímulos como fármacos, infecções virais e neoplasias, embora em grande parte dos casos a etiologia específica não seja facilmente identificável. Os fármacos mais frequentemente relacionados com o seu aparecimento são a penicilina, as sulfonamidas, os barbitúricos, os anticonvulsivantes, os analgésicos, os AINEs ou o alopurinol. [20]
Bibliografia
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