Escopolamina
Trabalho elaborado por Ana Filipa Silva e Sandra Soares no âmbito da
disciplina de Toxicologia MecanÃstica no ano lectivo de 2009/2010.
Este trabalho tem a responsabilidade pedagógica e cientÃfica doProf.
Doutor Fernando Remião do laboratório de Toxicologia da Faculdade
de Farmácia da Universidade do Porto.
Serviço de Toxicologia da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto
A escopolamina, também conhecida como hioscina é um alcalóide tropânico que surge como metabolito secundário de plantas da famÃlia Solanaceae [1] como Hyoscyamus albus, Datura stramonium e outras espécies. Pode ainda encontrar-se em Mandragora autumnalis, Scopolia carniolica, Brugmansia candida e outras plantas dos mesmos géneros.[2]
É uma substância semelhante à atropina que se encontra na Atropa belladonna.
É um fármaco antagonista dos receptores da acetilcolina muscarÃnicos, principalmente os M1, que actua de forma competitiva e não-selectiva. Portanto, actua impedindo a passagem de determinados impulsos nervosos ao Sistema Nervoso Central (SNC) pela inibição da acção do neurotransmissor acetilcolina.
A escopolamina é uma substãncia altamente tóxica e deve ser usada em doses muito reduzidas, como por exemplo, no tratamento da cinetose, que é a sua indicação terapêutica mais reconhecida.
Uma sobredosagem de escopolamina pode causar delÃrio e outras psicoses, paralisia, acinesia e morte. [3]
Referências:
[1]http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/ProxyServlet?objectHandle=Search&actionHandle=getAll3DMViewFiles&nextPage=jsp%2Fcommon%2FChemFull.jsp%3FcalledFrom%3Dlite&chemid=0000051343&formatType=_3D
[2] Muñoz Ou Casale JF Tropane alkaloids from Latua pubiflora Zeitschrift für Naturforschung. C,58 (9-10): 626-628
[3] http://pt.wikipedia.org/wiki/Escopolamina
1. Métodos AnalÃticos
2. CaracterÃsticas FÃsico-QuÃmicas
As primeiras descobertas sobre a farmacocinética da escopolamina foram conseguidas através de ensaio imunoenzimático estereoespecÃfico (sensibilidade de 20 ng/L) e ensaio radioreceptor (RRA). [1]
Vários métodos foram desenvolvidos para o estudo da escopolamina, nomeadamente em cromatografia lÃquida de alta eficiência (HPLC) para a análise de escopolamina em matrizes biológicas (como por exemplo: plasma, urina, plantas) [2], eletroforese capilar de zona (CZE) acoplada a espectrometria de massa com detecção UV e interface com ionização por electrospray (ESI) para a análise de escopolamina em plantas. [3]
Nos últimos anos, tanto a cromatografia lÃquida acoplada a espectrometria de massa (LC-MS/MS) [4,5] e a cromatografia em fase gasosa acoplada à espectrometria de massa (GC-MS) [6] têm sido utilizadas para determinar as concentrações de escopolamina no plasma e em diferentes matrizes biológicas.
2. CaracterÃsticas FÃsico-QuÃmicas [7]:
Fórmula Molecular: C17H21NO4
Peso Molecular: 303,35 g.mol-1
Cor/Forma: LÃquido viscoso
Ponto de fusão: 59ºC
pKa = 7,75
Rotação óptica especÃfica: -28º a 20ºC (c=2.7)
Pressão de vapor: 7,18x10-9 a 25ºC
Solubilidades: Solúvel em 9.5 partes de água a 15ºC; livremente solúvel em álcool, éter, clorofórmio, acetona; parcialmente solúvel em benzeno e éter de petróleo; muito solúvel em água quente.
[1] Ali-Melkkila T, Kanto J, Iisalo E. Pharmacokinetics and related pharmacodynamics of anticholinergic drugs. Acta Anaesthesiol Scand. 1993;37:633–642.
[2] Oertel R, Richter K, Ebert U, et al. Determination of scopolamine in human serum and microdialysis samples by liquid chromatography–tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 2001;750: 121–128.
[3] Mateus L, Cherkaoui S, Christen P, et al. Capillary electrophoresis-diode array detection electrospray mass spectrometry for the analysis of selected tropane alkaloids in plant extracts. Electrophoresis. 1999;20: 3402–3409.
[4] Harald John et al., LC-ESI MS/MS quantification of atropine and six other antimuscarinic tropane alkaloids in
plasma, Anal BioanalChem (2010) 396:751–763
[5] P.A. Steenkamp et al., Fatal Datura poisoning: identification of atropine and scopolamine by high performance liquid
chromatography/photodiode array/mass spectrometry, Forensic Science International 145 (2004) 31–39
[6] Oertel R, Richter K, Ebert U, et al. Determination of scopolamine in human serum by gas chromatography–ion trap tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Biomed Appl. 1996;682:259–264.
[7] http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:_term+_rn+_rel+51-34-3
Aplicações terapêuticas:
Comuns:
o Tratamento de náuseas e enjoo do movimento. Utilização como antiemético em forma de patch transdérmico
o Tratamento de cãibras intestinais
o Uso oftálmico como midriático e ciclopégico no tratamento da uveÃte, irite, iridociclite, etc.
o Depressor geral e adjuvante na associações com analgésicos
Menos comuns:
o Pré-anestésico
o Agente secante dos seios nasais, pulmões e áreas relacionadas
o Redutor da mobilidade e das secrecções do tracto gastro-intestinal GI, mais frequentemente sob a forma de tintura ou outra preparação de beladona ou estramónio
o Raramente utilizado no tratamento de algumas formas de Parkinsonismo
o Adjuvante da analgesia opióide
o Sedativo [1]
Em Portugal a escopolamina é comercializada sob a forma de butilescopolamina como antiespasmódico. [2]
A escopolamina em doses terapêuticas normalmente traduz-se na depressão do SNC manisfestando-se em tonturas, amnesia, fadiga e sono sem sonho com uma redução da fase REM (Rapid Eye Movement) do sono. [3]
Recentemente, um estudo demonstrou o potencial da escopolamina no tratamento rápido e eficaz da depressão [4]. Espera-se que novas abordagens terapêuticas ainda possam surgir.
[1] http://en.wikipedia.org/wiki/Scopolamine
[2] Infomed (www.infarmed.pt/infomed)
[3] http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search
[4] Wayne C. Drevets and Maura L. Furey, Replication of Scopolamine’s Antidepressant Efficac in Major Depressive Disorder: A Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial, Biol Psychiatry 2010;67:432–438
1. Mecanismo de acção
2. Farmacocinética
3. Metabolismo e Excrecção
A escopolamina é um fármaco anticolinérgico cujo mecanismo de acção se baseia no antagonismo competitivo reversÃvel dos receptores muscarÃnicos da acetilcolina.
Os receptores muscarÃnicos expressos no Homem consistem numa famÃlia de 5 subtipos, do M1 ao M5, localmente distribuÃdos de forma caracterÃstica. Assim, para o tecido neuronal tem-se uma prevalência de receptores M1, o subtipo M2 está situado predominantemente no coração e o subtipo M3 a nÃvel glandular, por exemplo .
À semelhança com a atropina, a escopolamina é um antagonista muscarÃno não selectivo. Os nÃveis plasmáticos de escopolamina não se correlacionam necessariamente com os efeitos farmacodinâmicos do fármaco. Por exemplo, uma inibição salivar (M3) pode ocorrer para baixas doses enquanto que para obter um efeito cardÃaco (M2) é preciso uma alta dose.
São complexos e têm uma relação dose-dependente. Ao passo que uma baixa dose do alcalóide origina bradicardia, doses mais elevadas produzem taquicardia resultante da inibição da transmissão vagal no nó sinoatrial.
Escopolamina produz midrÃase e cicloplegia. Quando a escopolamina é administrada localmente a capacidade visual pode ser afectada até 7 a 12 dias. Apenas um efeito pequeno sobre a pressão intra-ocular é descrito após uma administração oral ou parentérica.
Escopolamina dá origem a uma inibição da salivação e secreção gástrica, produzindo secura da boca e diminuição do tónus do músculo liso no trato gastrintestinal e urinário, levando por sua vez a uma diminuição da motilidade.
São a secura das mucosas, brônquios e bronquÃolos. Devido à diminuição da mobilidade das vias aéreas, a resistência das vias respiratórias é reduzida.
A escopolamina pode ser introduzida no organismo por várias vias: oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal e ocular.
Os parâmetros farmacocinéticos dependem da via de administração pela qual a escopolamina é veiculada. Por exemplo, enquanto por via intravenosa (IV) tem-se uma concentração sérica máxima ao fim de 5 minutos, por via oral só ao fim de 25 minutos, aproximadamente. Na administração per os o tempo de semi-vida é menor assim como a sua biodisponibilidade, relativamente a outras formas de administração.
A escopolamina é rapidamente absorvida por via intramuscular e intranasal, assim como também por via ocular sendo que nesta última é também sistemicamente absorvida de forma eficaz. Relativamente à via subcutânea sabe-se que está subjacente uma elevada variabilidade individual.
Devido ao curto tempo de semi-vida e os seus efeitos adversos dose-dependentes (em particular as alucinações e as reacções menos graves, por exemplo, vertigem, boca seca, sonolência), o uso clÃnico de escopolamina administrada por via oral ou parentérica é limitado.
Para minimizar a alta incidência de efeitos colaterais foram desenvolvidas formas de libertação transdérmica. A escopolamina foi o primeiro fármaco a possuir este tipo de forma farmacêutica disponÃvel comercialmente, surgindo em 1981.
Esta forma farmacêutica conhecida por TTS patch (transdermal therapeutic system), trata-se de um pequeno adesivo multicamada que se coloca por trás da orelha, contem um reservatório de 1,5 mg e vai libertando 5 mg/h por um perÃodo de três dias.
3. Metabolismo e Excreção
Apesar da escopolamina fazer parte da prática clÃnica há vários anos, ainda sabe-se muito pouco acerca do seu metabolismo. Numa análise breve sobre os estudos feitos nesta área chega-se à conclusão que vias de administração diferentes resultam em metabolitos diferentes, a ocorrência de determinada via metabólica não é igual interespécies, nem quantitativa nem qualitativamente, sendo que a resposta metabólica também não apresenta uma relação dose-dependente.
Várias vias metabólicas têm sido propostas para a escopolamina (na imagem). Há estudos com voluntários saudáveis que apresentam as vias por glucuronidação e sulfatação como sendo as mais significativas no metabolismo da escopolamina. Porém desconhece-se quais os possÃveis conjugados e derivados da glucuronidação que são produzidos no homem.
A escopolamina é uma molécula apolar que deve ser bem absorvida no tracto gastrointestinal. Contudo, um dos seus efeitos farmacológicos é inibir a mobilidade intestinal e a secreção gástrica, pelo que ambos os efeitos influenciam a sua absorção após uma administração oral, reduzindo a sua biodisponibilidade. Sabe-se que apenas 2,6 % de escopolamina é excretada na sua forma não metabolizada. Com isto pensa-se que um primeiro passo do seu metabolismo ocorra após uma administração oral.
Dada a grande possibilidade de vias metabólicas e consequente produção dos respectivos metabolitos, da falta de estudos reportados, surge uma grande necessidade de confirmar quais as vias metabólicas que ocorrem no Homem e elucidar as estruturas dos metabolitos para uma melhor compreensão.
Referência:
Renner, D.; Oerte, R.; Kirch, W.; Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Clinical Use of Scopolamine; Ther Drug Monit ;Volume 27; Number 5; October 2005
Referência: Renner, D.; Oerte, R.; Kirch, W.; Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Clinical Use of Scopolamine; Ther Drug Monit ;Volume 27; Number 5; October 2005
1. Toxicidade
2. Tratamento
Devido à pouca informação sobre as diferenças das espécies na toxicidade aguda da escopolamina, não se conhece os metabólitos que contribuem para a toxicidade deste alcalóide. Porém sabe-se que em estudos de toxicidade da atropina, a apoatropina, um metabólito derivado do estireno, demonstrou uma toxicidade aguda mais potente do que a atropina. Desta forma suspeita-se que a mesma relação entre a aposcopolamina e a escopolamina possa ocorrer. [1]
Encontra-se descrito que elevadas doses de escopolamina desencadeiam efeitos no Sistema Nervoso Central (SNC) tais como agitação, desorientação, irritabilidade e alucinações, em tudo semelhantes aos produzidos por outras substâncias anticolinérgicas antimuscarÃnicas. [2]
Entre os efeitos menos frequentes no SNC listam-se distúrbios na memória, tonturas, delÃrios e confusão.
A sua toma é ainda compatÃvel com a actividade laboral. A escopolamina travessa facilmente a placenta pelo que a sua administração em mulheres grávidas deve ocorrer apenas sob observação clÃnica. No recém-nascido foram descritos sintomas como taquicardia, febre e letargia. [1]
São sinais de intoxicação aguda agitação e paranóia. Esta surge geralmente associada a produtos adulterados ou a ingestão de plantas que contêm escopolamina. Podem ainda encontrar-se associados a casos de overdose relacionada com o consumo de drogas ilÃcitas. [2,3]
Medidas de emergência e suporte incluem manter as vias aéreas abertas se necessário com auxilio de ventilação assistida. Podem ser administrados fármacos e antÃdotos especÃficos. Uma dose reduzida de fisostigmina pode ser administrada a pacientes com toxicidade severa (hipertermia, delÃrios e/ou taquicardia).
Se necessário também se pode proceder ao tratamento com carvão activado dispensando-se assim uma lavagem gástrica. [4]
[1] Ulf D. Renner, Reinhard Oertel, and Wilhelm Kirch, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Clinical Use of Scopolamine, Ther Drug Monit 2005;27:655–665
[2] American Society of Health System Pharmacists. AHFS Drug Information 2008. Bethesda, Maryland 2008, p. 1323
[3] Epidemic of poisoning caused by scopolamine disguised as Rohypnol™ tablets, Oslo, 2008, em http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/15563650903333804 (acesso a 25.05.2010)
[4] Olson, K.R. (Ed.); Poisoning & Drug Overdose. 5th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill. New York, N.Y. 2007., p. 87
Glossário
acinesia - diminuição ou desaparecimento dos movimentos espontâneos e automáticos
alcalóide tropânico - alcalóide cujo núcleo fundamental é o tropano, um biciclo heterocÃclico
antagonista - ligando ou droga que não provoca um efeito biológico devido à sua ligação a um receptor mas que bloqueia as respostas mediadas pelos agonistas
anticolinérgico - substância que antagoniza a acção da acetilcolina
antimuscarÃnico - substância que antagoniza a acção da acetilcolina nos receptores muscarÃnicos
atropina - alcalóide tropânico encontrado na planta Atropa belladonna e outras da mesma famÃlia, que interfere na acção da acetilcolina no organismo, é um antagonista muscarÃnico
ciclopégico - causa paralisia total da musculatura interna e externa dos olhos, que ficam imobilizados em posição média com as pupilas em estado de dilatação permanente
ou então paralisam o músculo ciliar responsável pela abolição da acomodação do olho
cinetose - enjoo de movimento
fisostigmina - alcalóide extraÃdo da planta Physostigma venenosum ou fava de Calabar que actua como um parassimpaticomimético de acção indirecta por inibição da enzima acetilcolinesterase
hioscina - o mesmo que escopolamina
iridociclite - inflamação da Ãris e do corpo ciliar
irite - inflamação da Ãris
metabolito - produto intermediário que resulta da transformação de uma substância quÃmica no organismo durante um processo metabólico
midriático - que causa midrÃase, isto é, dilatação da pulila
receptores acetilcolina muscarÃnicos (mAchR) - receptor metabotrópico de acetilcolina que posui actividade perante a muscarina
taquicardia - batimento acelerado do coração
uveÃte - doença nos olhos decorrente de uma inflamação da úvea, que é formada pela Ãris, corpo ciliar e coróide
Fonte:
www.wikipédia.com
